Suchergebnisse

Current challenges to healthcare, i.e. the emergence of new diseases, lack of therapies for known diseases and life-threatening conditions, identification of patients who do not respond to standard treatment, on the one hand, and the evolution of scientific understanding of disease processes, medicines, therapies, causes of treatment failures, and implementation in clinical practice of innovations related to molecular biology and genetic engineering, on the other hand, create conditions and opportunities for the development of innovative medicinal products. A relatively new class of medicines is based on human cells and tissues (the term used in Russian legislation is biomedical cell products, BCP). However, the inability to accurately predict the efficacy and financial rewards of such medicines for pharmaceutical companies, as well as significant labour and financial costs associated with their development and clinical use, hinder their entry into the market. The aim of the study was to analyse the foreign regulatory setting for the development and launch of human cell- and tissue-based products, as well as approaches of foreign regulatory authorities to scientific advice, which can be drawn upon by the Russian expert authority when providing advice to BCP developers. The paper summarises the results of analysis of regulations establishing the procedure for providing scientific advice by EU, USA, and Russian regulatory authorities, and analyses the advice provided for the human cell- and tissue-based products which are now authorised in the EU and USA. The analysis of advice provided by foreign regulatory authorities shows that the largest number of consultations were given for medicinal products based on genetically modified cells for the treatment of cancer and genetic diseases. The questions were mainly related to the contents of specifications for finished pharmaceutical products, safety evaluation, curtailing of preclinical studies due to the lack of relevant animal/disease models, the number of subjects and efficacy endpoints in clinical studies, assessment of the appearance of replication-competent retroviruses. ; Современные вызовы здравоохранению, связанные как с появлением новых заболеваний, так и с отсутствием терапии для уже известных заболеваний и жизнеугрожающих состояний, выявлением пациентов, не реагирующих на стандартные подходы лечения, с одной стороны, и развитие научного представления о патогенезе заболеваний, препаратах/методах лечения, причинах отсутствия ответа на терапию, активное внедрение в клиническую практику достижений молекулярной биологии и генетической инженерии, с другой стороны, создают условия и возможности для поиска инновационных препаратов для медицинского применения. Относительно новым классом являются препараты на основе клеток и тканей человека (в соответствии с российским законодательством – биомедицинские клеточные продукты, БМКП). Однако невозможность четкого прогнозирования эффективности и финансовой привлекательности таких препаратов для фармацевтических компаний, а также значительные трудовые и финансовые затраты, связанные с их разработкой и внедрением в клиническую практику, являются ощутимыми барьерами для вывода их на фармацевтический рынок. Цель работы – анализ нормативно-правовой базы зарубежных регуляторных органов и опыта их научного консультирования в ходе разработки и вывода на фармацевтический рынок препаратов на основе клеток и тканей человека, что может быть использовано в практике консультирования экспертным учреждением разработчиков БМКП. В статье представлены данные анализа нормативных документов, регламентирующих процедуру научного консультирования регуляторными органами ЕС, США, России, а также проанализировано содержание консультаций для разрешенных к применению в медицинской практике ЕС и США препаратов на основе клеток и тканей человека. Практика консультирования зарубежными регуляторными органами показывает, что наибольшее количество консультаций было проведено по препаратам на основе генетически модифицированных клеток человека для лечения онкологических и генетических заболеваний. Вопросы преимущественно касались состава спецификации на готовый препарат, оценки безопасности, сокращения программ доклинических исследований ввиду отсутствия релевантных моделей животных или заболеваний, а также количества пациентов, конечных точек эффективности в клинических исследованиях, оценки появления репликационно-компетентных ретровирусов.

Currently, the problem of adopting viable human cell-based drugs – biomedical cell products (BCPs) – in medical practice in the Russian Federation includes, among others, lack of experience in clinical trials for such drugs and insufficient expert assessment under the national state registration procedure. In global practice, by the beginning of 2020, there were over 30 cellular therapy products (human cellular- and tissue-based products) known to have undergone clinical trials for sales licenses from regulatory bodies in the United States, European Union, Japan, and South Korea. Most cellular therapy products are intended for treatment of severe orphan diseases and lifethreatening conditions that currently cannot be treated by traditional drugs or methods. The aim of this study is to analyze the global experience in clinical trials for cellular therapy products and also to examine conclusions reached by regulatory authorities with regards to issuance of sales licenses for the products. Particular attention was paid to clinical trials that subsequently led to granting of sales license (state registration). In reviewing such trials, we also focused on the types and number of clinical trials, the number of patients involved in the clinical trials, conclusions made by expert regulatory agencies on the efficacy, safety and risk/benefit ratio. Most of the products were approved for use based on uncontrolled phase II clinical trials. In the clinical trial, apart from the historical group and the placebo-controlled group, there was also a control group that received nothing. The number of patients in most clinical trials was limited, especially for drugs intended for treatment of rare genetic diseases, as well as drugs approved for use in Japan. ; В настоящее время проблема внедрения в медицинскую практику в Российской Федерации препаратов на основе жизнеспособных клеток человека – биомедицинских клеточных продуктов (БМКП) – включает, в том числе, отсутствие опыта проведения клинических исследований (КИ) таких препаратов и их экспертной оценки в рамках национальной процедуры государственной регистрации. В мировой практике к началу 2020 г. известно более 30 препаратов клеточной терапии (препаратов на основе клеток и тканей человека), которые прошли процедуру рассмотрения результатов клинических исследований в рамках получения разрешения на продажу регуляторными органами США, Европейского союза, Японии, Южной Кореи. Большинство препаратов для клеточной терапии предназначены для лечения тяжелых орфанных заболеваний и жизнеугрожающих состояний, потребность в лечении которых в настоящее время не обеспечена традиционными лекарственными препаратами или методами. Целью данного исследования является анализ мирового опыта проведения клинических исследований препаратов клеточной терапии и рассмотрения регуляторными органами их результатов в рамках получения разрешения на продажу. Особое внимание было уделено КИ, на основе которых препарат получал разрешение на маркетинговую авторизацию (государственную регистрацию): типам и количеству КИ, количеству пациентов, участвующих в КИ, выводам, сделанным экспертами регуляторных органов по эффективности, безопасности и отношению ожидаемой пользы к возможному риску применения этих препаратов. Преимущественно препараты были разрешены к применению на основе неконтролируемых КИ II фаз, в качестве контрольных групп сравнения использовался исторический контроль, плацебо или введение в КИ группы без применения препарата; количество пациентов в большинстве КИ было ограниченным, особенно для препаратов, предназначенных для лечения редких генетических заболеваний, а также препаратов, разрешенных к применению в Японии.

Preparation of a product file (PF) for a biomedical cell product (BCP) is an important stage in the preparation of documents for marketing authorisation. The PF is the main document of a regulatory submission and is used as the basis for BCP quality control. The requirements for the content of a PF, including appropriate specifications, are laid out in the relevant laws and regulations that support Federal Law No. 180-FZ "On Biomedical Cell Products" of 23.06.2016. However, given the novelty of the Russian legislative framework for innovative products for human use represented by BCPs, the specificity of their composition (i.e., components based on viable human cells) which differs significantly from conventional medicines, and lack of marketing authorisation experience— there is a need to examine specific aspects of a BCP PF. The aim of the study was to formulate methodological approaches to the development and preparation of a BCP PF in accordance with the national legislation and taking into account the experience of foreign regulatory authorities in evaluation of regulatory submissions for BCP analogues. The paper summarises the national regulatory requirements for the description of quality characteristics of cell lines used as components in BCPs, as well as test methods and test procedures used for cell line quality control. These data are required both for quality control of BCP samples, and for preparation of the Expert Commission Conclusion. The paper looks into the content of cellular and process-related impurities in a cell line and a finished BCP, and presents considerations on the description of the viral safety strategy for the finished product and for the cells from the master and working cell banks. The approaches to the presentation of quality characteristics and quality control methods for a finished BCP and for the cell line used in its production could be used by BCP developers for preparation of a PF. ; Составление нормативной документации (НД) на биомедицинский клеточный продукт (БМКП) — важный этап подготовки документов для его государственной регистрации. НД является основным документом регистрационного досье, в соответствии с которым проводится экспертиза качества БМКП. Требования к содержанию НД, в том числе спецификации, регламентируются соответствующими нормативно-правовыми актами, обеспечивающими действие Федерального закона от 23.06.2016 № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах». Однако, учитывая новизну правового поля в отношении БМКП как инновационных средств для медицинского применения в Российской Федерации, особенность их состава (наличие жизнеспособных клеток человека), отличного от традиционных лекарственных средств, отсутствие опыта их государственной регистрации, необходимо рассмотрение особенностей содержания НД на БМКП. Цель работы — определение методических подходов к разработке и формированию нормативной документации на БМКП в соответствии с национальным законодательством и с учетом опыта зарубежных регуляторных органов при рассмотрении материалов, подаваемых заявителем для осуществления государственной регистрации аналогов БМКП. В статье обобщены требования национального законодательства к описанию показателей качества, методов и методик контроля клеточной линии, входящей в состав БМКП. Данные сведения необходимы как для проведения оценки качества образцов БМКП в рамках экспертизы качества, так и для формирования заключения комиссии экспертов. В частности, в статье рассмотрена проблема содержания клеточных и технологических примесей в клеточной линии и готовом БМКП, а также аспекты описания стратегии вирусной безопасности для готового продукта и клеток из системы главного и рабочего банков. Представленные аспекты описания показателей качества и методов их контроля для готового БМКП, а также для клеточной линии, входящей в его состав, могут служить основой для формирования НД разработчиками БМКП.